妊娠合并地中海贫血

贫血的类型

1、红细胞破坏过多，如溶血性贫血，地中海贫血；

2、红细胞生成过少，如再生障碍性贫血、缺铁性贫血、巨幼细胞性贫血、血液病等；

3、失血性贫血，分为急性（胃出血、产后大出血等）和慢性（月经量过多、痔疮等）。

地中海贫血

又称海洋性贫血，是一组遗传性溶血性贫血疾病。由于遗传的基因缺陷致使血红蛋白中一种或一种以上珠蛋白链合成缺如或不足所导致。缘于基因缺陷的复杂性与多样性，使缺乏的珠蛋白链类型、数量及临床症状变异性较大。本病广泛分布于世界许多地区，东南亚即为高发区之一。我国广东、广西、四川多见，长江以南各省区有散发病例，北方则少见。

血红蛋白的结构和功能

每个血红蛋白分子由4个亚基（2个α亚基和2个β亚基）构成，每个亚基由一条肽链（珠蛋白）和一个血红分子构成。具有运输氧气和二氧化碳的功能。

地中海贫血的病理生理

一种或多种珠蛋白基因缺陷，导致一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺失，而其他类型珠蛋白肽链相对增多，引起珠蛋白肽链合成失衡，从而引起正常血红素的生物合成降低导致贫血以及过剩的珠蛋白肽链沉积于红细胞引起红细胞破坏而发生无效造血和溶血。这一生理过程可致骨髓造血代偿性增强和铁吸收增加，如果再加上输血治疗导致继发性铁负荷增多。

地中海贫血的分类组成珠蛋白的肽链有4种，即α、β、γ、δ链，分别由其相应的基因编码，这些基因的缺失或点突变可造成各种肽链的障碍，致使血红蛋白的组分改变。通常将地中海贫血分为α、β、δβ和δ等4种类型，其中以β和α地中海贫血较为常见。分为轻、中、重以及基因携带型。

一、α地贫

定义：由于α珠蛋白基因突变或缺失而造成血红蛋白合成不足的遗传性溶血性贫血。

分型：

1．静止型 又称α地贫2。缺失1个α基因或1个α基因突变，患者无症状。红细胞形态正常。

2．轻型 又称α地贫1。缺失2个α基因或2个α基因突变或1个α基因缺失另有一个α基因突变。患者无症状。红细胞形态有轻度改变，如大小不等、中央浅染、异形等；红纽胞渗透脆性降低；变性珠蛋白小体阳性； HbA2和HbF含量正常或稍低。

3．中间型 又称血红蛋白H病。缺失3个α基因或缺失2个α基因另有一个α基因突变，此型临床表现差异较大，出现贫血的时间和贫血轻重不一。大多在婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾大、轻度黄疽；年龄较大患者可出现类似重型β地贫的特殊面容。外周血象和骨髓象的改变类似重型β地贫；红细胞渗透脆性减低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2及HbF含量正常。

4．重型 又称 Hb Bart's 胎儿水肿综合征。4个α基因缺失。胎儿常于30～40周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，胎儿呈重度贫血、黄疽、水肿、肝脾肿大、腹水、胸水。胎盘巨大且质脆。

二、β地贫

1.重型 又称Cooley 贫血。β地贫纯合子或杂合子。出生时无症状，至3～12个月开始发病，呈慢性进行性贫血（面色苍白，肝脾大，发育不良，轻度黄疸），症状随年龄增长而日益明显。由于骨髓代偿性增生导致骨骼变化，形成地中海贫血特殊面容。过多的铁沉着于心肌和其它脏器如肝、胰腺、脑垂体等而引起该脏器损害的相应症状，心力衰竭是主要致死原因。本病如不治疗，多于5岁前死亡。实验室检查：外周血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等，中央浅染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪-周氏小体等；网织红细胞正常或增高。骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。红细胞渗透脆性明显减低。HbF含量明显增高，大多＞0.40，这是诊断重型β地贫的重要依据。颅骨 X 线片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。

2. 中间型 多于幼童期出现症状，其临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾脏轻或中度大，黄疸可有可无，骨骼改变较轻。验室检查：外周血象和骨髓象的改变如重型，红细胞渗透脆性减低，HbF 含量约为0.40～0.80, HbA2含量正常或增高。

3.轻型 患者无症状或轻度贫血，脾不大或轻度大。病程经过良好，能存活至老年。本病易被忽略，多在重型患者家族调查时被发现。验室检查：成熟红细胞有轻度形态改变，红细胞渗透脆胜正常或减低，血红蛋白电泳显示HbA2含量增高（0.035～0.060)，这是本型的特点。HbF含量正常。

地中海贫血的遗传机制

地中海贫血的诊断

1、家族遗传史

2、典型的临床表现

3、实验室检查：血常规：MCV正常大于80%，小于80%需作进一步检查（排除缺铁性贫血和先天性球型红细胞病），表现为小细胞低色素性贫血；骨穿：骨髓象表现为红系增生极度明显，粒红比例倒置；血红蛋白电泳：若HbA2小于2%和抗碱Hb≤2%即为α地贫表型阳性，若HbA2≥3.5%和抗碱Hb＞2%即为β地贫表型阳性，再进一步行基因分析，以确诊；基因分型：如果查出一方为α轻型地贫，另一方为β轻型地贫，需做α-DNA确诊（因为β轻型地贫可镶嵌α轻型地贫）。红细胞渗透脆性明显减低。HbF含量明显增高

地中海贫血的治疗

轻型和中间型地贫：一般无需特殊治疗。HbH病患者：病情稳定时也不需治疗，当贫血加重时可给予输血、脾切除等治疗，疗效较好。

1、一般治疗：注意休息和营养，积极预防感染。适当补充叶酸和维生素E。

2、药物治疗：

2）、铁鳌合剂：常用去铁胺( deferoxamine ) ，可以增加铁从尿液和粪便排出，但不能阻止胃肠道对铁的吸收。通常在规则输注红细胞 1 年或 10～20 单位后进行铁负荷评估，如有铁超负荷(例如 SF 1000μg/L)、则开始应用铁鳌合剂。去铁胺每日25~50mg/kg，每晚1次连续皮下注射12小时，或加入等渗葡萄糖液中静滴8～12小时;每周5～7天，长期应用。或加入红细胞悬液中缓慢输注。 去铁胺副作用不大，偶见过敏反应，长期使角偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。维生素 C 与鳌合剂联合应用可加强去铁胺从尿中排铁的作用，剂量为200mg/日。

3、脾切除

脾切除对血红查白 H 病和中间型β地贫的疗效较好，对重型β地贫效果差。脾切除可致免疫功能减弱，应在5～6岁以后施行并严格掌握适应证。

4、造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植是目前能根治重型β地贫的方法，作为治疗重型β地贫的首选方法。

5、基因活化治疗

应用化学药物可增加 γ基因表达或减少α基因表达，以改善β地贫的状，已用于临床的药物有经基脲、5 -氮杂胞苷(5～AZC)、阿糖胞苷、马利兰、异烟肼等，目前正在探索之中。

6、中医治疗，以及中西医结合治疗。

地中海贫血的预防

1、开展人群普查和遗传咨询，尤其是做婚前检查和指导，婚检可在婚前检出双方有无地贫，尽量避免两个患同样类型的轻型地贫患者结婚，这是防止下一代患中、重型地贫的最佳办法。

2、产前检查，如果夫妻双方是地贫基因的携带者，或前一胎曾生过重型地贫者，均应在妊娠早期做产前诊断，结合B超检查，如诊断所怀的胎儿患重型地贫，应立即中止妊娠。

地中海贫血的产前诊断

1、胎儿取样技术：

1）、羊水穿刺: 怀孕16～22周，准确率几乎达到100%，0.5%的流产率，起始于1950年，是目前最常用的有创性产前诊断，B超引导下穿刺已很安全。

2）、绒毛膜活检（CVS）: 一般在妊娠6—9周为宜，此时妊娠囊全部被绒毛覆盖,是检查的最佳时间。准确度可达98%。但取材量少，5%的流产率，易发生绒毛膜羊膜炎，有研究发现可致胎儿畸形。目前国内少数医院开展此项产前诊断技术。

3）、经皮脐带穿刺术：可获得胎儿血标本，明确地贫的类型。可能会出现羊水稀释，可避免母血污染。

4）、无创DNA诊断：母亲外周血中有核红细胞和胎儿游离DNA，但含量少，不易区分母体和胎儿DNA，目前不推广。

2、B超：重型α地贫 （Hb Bart's 胎儿水肿综合征），于妊娠20-37周出现胎儿腹水、胸水，胎盘水肿，肝大等。高危妊娠28周行B超检查，并动态观察。

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